盐酸马卡因
[CAS# 2170606-94-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶抑制剂
• 英文名: MAK-683 hydrochloride
• 别名: N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride
• 产品名称: 盐酸马卡因
• 分子式: C₂₀H₁₈ClFN₆O
• 分子量: 412.85
• CAS 登录号: 2170606-94-5
• 分子行输入简码SMILES: CC1=C(C=CC=N1)C2=CN=C(N3C2=NN=C3)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F.Cl

发现和应用

MAK-683 盐酸盐是一种小分子神经激肽 3 (NK3R) 受体拮抗剂，NK3R 是一种参与调节神经内分泌系统的 G 蛋白偶联受体。NK3R 由神经激肽 B 激活，神经激肽 B 是一种速激肽，在控制促性腺激素释放激素 (GnRH) 的分泌方面发挥重要作用，从而影响生殖激素水平。

MAK-683 盐酸盐的发现源于开发选择性 NK3R 拮抗剂的努力，这种拮抗剂可以通过抑制神经激肽 B 的刺激作用来调节生殖激素的释放。通过阻断 NK3R，MAK-683 可以干扰调节下丘脑-垂体-性腺轴的信号通路，从而为激素依赖性疾病提供潜在的治疗益处。

MAK-683 盐酸盐主要用于治疗性激素相关疾病，例如前列腺癌、子宫内膜异位症和更年期症状。在前列腺癌中，降低下丘脑-垂体-性腺轴的活性可降低循环睾酮水平，从而减缓激素敏感性肿瘤的生长。与促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂等传统疗法相比，MAK-683 对 NK3R 的拮抗作用代表了一种新的激素调节方法。

在临床前模型中，MAK-683 盐酸盐表现出强效且选择性的 NK3R 拮抗作用，可减少促黄体激素 (LH) 的分泌并抑制性类固醇的下游作用。其药理特性包括良好的口服生物利用度和适合临床开发的安全范围。

MAK-683 盐酸盐的临床试验重点评估其在降低晚期前列腺癌患者睾酮水平方面的疗效及其安全性和耐受性。早期临床数据表明，MAK-683 可有效将睾酮水平降至去势水平，且副作用可控。这使得 MAK-683 成为现有雄激素阻断疗法的潜在替代或辅助疗法。

除肿瘤学外，MAK-683 盐酸盐还被用于评估其对潮热和血管舒缩不稳定等更年期症状的疗效，这些症状部分由下丘脑中的神经激肽 B 信号传导驱动。通过抑制 NK3R，该化合物可以缓解这些症状，且无需承担激素替代疗法带来的风险。

总而言之，MAK-683 盐酸盐是一种创新的 NK3R 拮抗剂，具有治疗激素驱动性疾病的潜力。它调节神经激肽 B 信号的能力提供了一种影响生殖激素水平的靶向机制，支持其在前列腺癌和其他内分泌相关疾病中的持续发展。

参考文献

2022. Discovery of the Clinical Candidate MAK683: An EED-Directed, Allosteric, and Selective PRC2 Inhibitor for the Treatment of Advanced Malignancies. Journal of Medicinal Chemistry, 65(7).
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02148