依拉米肽
[CAS# 736992-21-5]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗生素类药物 >> 多肽类药
• 英文名: Elamipretide
• 别名: (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-N-[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]hexanamide
• 产品名称: 依拉米肽
• 蛋白质序列: RXKF
• 分子式: C₃₂H₄₉N₉O₅
• 分子量: 639.79
• CAS 登录号: 736992-21-5
• 分子行输入简码SMILES: CC1=CC(=CC(=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)N)C)O

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 折射率: 1.634 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338-P302+P352

发现和应用

依拉米肽是一种靶向线粒体的肽类候选药物，旨在治疗线粒体功能障碍，而线粒体功能障碍是一系列退行性疾病的诱因。它是一种合成四肽，序列为 D-Arg-二甲基Tyr-Lys-Phe-NH₂，其特点是能够选择性地定位到线粒体内膜，并与心磷脂（一种对线粒体结构和功能至关重要的独特磷脂）相互作用。

依拉米肽的发现源于对能够稳定线粒体膜并提高生物能量效率的化合物的研究。线粒体对于 ATP 的产生和细胞存活至关重要，其功能障碍与心力衰竭、Barth 综合征、线粒体肌病以及某些类型的视网膜变性等疾病有关。 20世纪90年代末至21世纪初，Stealth BioTherapeutics公司的科学家开始开发针对线粒体的靶向肽来解决这些问题，并最终将埃拉米肽鉴定为具有巨大治疗应用潜力的先导化合物。

埃拉米肽的主要作用机制是与心磷脂结合，稳定心磷脂并保护其免受过氧化（过氧化是导致线粒体损伤的关键途径）。这种相互作用改善了线粒体嵴的结构，提高了电子传递链的效率，减少了活性氧 (ROS) 的产生，并最终促进了ATP的合成。这些作用有助于在病理条件下维持线粒体的完整性和功能，否则会导致能量衰竭和细胞死亡。

在应用方面，埃拉米肽已在多种临床应用中进行了评估。其中研究最广泛的适应症之一是射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF)。在早期试验中，埃拉米肽显示出改善心脏线粒体功能和血流动力学的作用。然而，一项大型II期试验未能达到其主要终点，尽管一些次要终点提示了其潜在益处。目前正在进行进一步研究，以评估其在心肌病中的疗效。

埃拉米肽的另一项主要应用是治疗罕见的线粒体疾病。埃拉米肽被授予孤儿药资格，用于治疗Barth综合征，这是一种罕见的X连锁疾病，由TAZ基因突变引起，该突变会损害心磷脂重塑和线粒体功能。在一项II/III期临床试验中，埃拉米肽对部分患者的心脏和骨骼肌功能表现出令人鼓舞的效果。美国食品药品监督管理局（FDA）正在继续审查相关数据，以确定其是否可能根据扩大准入和同情用药框架获得批准。

在眼科领域，埃拉米肽已被用于治疗干性年龄相关性黄斑变性（干性AMD），尤其是地图样萎缩，这是一种以视网膜色素上皮线粒体功能障碍为特征的疾病。该化合物在1期和2期临床试验中显示出在维持视力和减缓视网膜病变进展方面的早期潜力，尽管后续研究的结果并不一致。

埃拉米肽通常通过皮下或静脉注射给药。它能迅速被组织吸收，并选择性地在线粒体中蓄积。其安全性总体良好，最常见的副作用包括轻微的注射部位反应和胃肠道不适。迄今为止，临床研究尚未发现严重的线粒体毒性或脱靶效应。

从机制上讲，埃拉米肽代表了一种新的药理学方法，它通过直接靶向线粒体内膜来恢复线粒体的动力学和功能。与传统的抗氧化剂（在活性氧 (ROS) 生成后中和）不同，埃拉米肽通过阻止ROS过量生成并增强线粒体在压力下的恢复能力，从上游发挥作用。这一特性使其成为新型线粒体靶向疗法的原型。

正在进行的研究正在评估埃拉米肽在其他与线粒体相关的疾病中的作用，包括原发性线粒体肌病、弗里德赖希共济失调和慢性肾病。埃拉米肽的开发促进了线粒体医学领域的广泛发展，并激发了人们对以线粒体生物能量学为靶点治疗全身性疾病和神经退行性疾病的兴趣。

参考文献

2007. Potent mitochondria-targeted peptides reduce myocardial infarction in rats. Coronary Artery Disease, 18(3).
DOI: 10.1097/01.mca.0000236285.71683.b6

2024. Genotype-specific effects of elamipretide in patients with primary mitochondrial myopathy: a post hoc analysis of the MMPOWER-3 trial. Orphanet Journal of Rare Diseases, 19(1).
DOI: 10.1186/s13023-024-03421-5

2024. Megalin-targeting and ROS-responsive elamipretide-conjugated polymeric prodrug for treatment of acute kidney injury. Biomedicine & Pharmacotherapy, 176.
DOI: 10.1016/j.biopha.2024.116804