瑞司美替罗
[CAS# 920509-32-6]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 哒嗪类化合物
• 英文名: Resmetirom
• 别名: 2-[3,5-dichloro-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
• 产品名称: 瑞司美替罗
• 分子式: C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₄
• 分子量: 435.22
• CAS 登录号: 920509-32-6
• 分子行输入简码SMILES: CC(C)C1=CC(=NNC1=O)OC2=C(C=C(C=C2Cl)N3C(=O)NC(=O)C(=N3)C#N)Cl

物理化学性质

• 溶解度: 0.3519 mg/L (25 ºc water)
• 密度: 1.7±0.1 g/cm³, 计算值^*
• 折射率: 1.725, 计算值^*
• 熔点: 349.84 ºc

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

发现和应用

瑞司美替罗是一种选择性甲状腺激素受体-β (THR-β) 激动剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这是一种以脂肪堆积、炎症和肝细胞损伤为特征的慢性肝病。NASH 与肥胖和 2 型糖尿病等代谢疾病有关，如果不及时治疗，可能会发展为肝硬化和肝癌。瑞司美替罗旨在靶向并激活肝脏中的 THR-β 受体，促进脂肪代谢并改善肝功能，而不会产生其他甲状腺激素疗法可能产生的全身影响。

瑞司美替罗的发现源于对更有针对性的疗法的需求，以管理 NASH，这种疾病的有效治疗选择有限。与作用于全身的传统甲状腺激素不同，瑞司美替罗选择性地激活肝脏中的 THR-β，从而增强脂质代谢，减少肝脏脂肪，减少肝脏炎症。这种选择性激活旨在最大限度地减少通常与甲状腺激素治疗相关的副作用，例如心率加快和骨质流失，使其成为肝病管理的一个有希望的选择。

临床试验表明，瑞司美替罗可显著降低肝脏脂肪含量，而肝脏脂肪含量是 NASH 严重程度的关键指标。在一项 2 期临床试验中，瑞司美替罗显示出肝脏脂肪明显减少，并改善了肝脏健康的其他生物标志物，包括肝酶和纤维化。这些结果令人乐观地认为，它有可能成为 NASH 的关键疗法，而 NASH 目前缺乏获批的药物治疗。此外，该药物在临床研究中耐受性良好，不良反应主要是轻微和短暂的，例如轻微的胃肠道紊乱。

除了在 NASH 中的应用外，人们还在研究 瑞司美替罗在治疗其他代谢性肝病方面的潜力，包括肝纤维化和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 等疾病。其作用机制是增强脂肪氧化并减少肝脏中的脂肪堆积，这可能对一系列与代谢功能障碍相关的肝脏疾病有益。

瑞司美替罗代表了一种治疗 NASH 的新方法，针对甲状腺激素受体途径来解决肝脏中潜在的代谢紊乱。如果未来的试验继续支持其有效性和安全性，瑞司美替罗可以为数百万患有 NASH 和其他与代谢疾病相关的肝病的人提供急需的治疗选择。

参考文献

2019. Improving NASH with a little help from thyromimetics. Lancet, 394(10213).
DOI: 10.1016/s0140-6736(19)32731-x

2020. Regulation of gene transcription by thyroid hormone receptor ?agonists in clinical development for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). PLOS ONE, 15(12).
DOI: 10.1371/journal.pone.0240338

2024. Therapeutic landscape of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Nature Reviews Drug Discovery, 23(12).
DOI: 10.1038/s41573-024-01084-2