奥福格列酮半钙盐水合物
[CAS 3008544-96-2]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体
• 产品名称: 奥福格列酮半钙盐水合物
• 英文名: Orforglipron hemicalcium hydrate
• 别名: 3-((1S,2S)-1-(5-((S)-2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2-((S)-3-(3-(4-fluoro-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl)-1H-indol-1-yl)-2-methylcyclopropyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one calcium salt hydrate (2:1:2)
• 分子式: C₉₆H₁₀₀CaF₄N₂₀O₁₂
• 分子量: 1842.02
• CAS 登录号: 3008544-96-2
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1C[C@]1(C2=NOC(=O)N2)N3C4=C(C=C(C=C4)[C@H]5CCOC(C5)(C)C)C=C3C(=O)N6CCC7=NN(C(=C7[C@@H]6C)N8C=CN(C8=O)C9=C(C1=C(C=C9)N(N=C1)C)F)C1=CC(=C(C(=C1)C)F)C.C[C@H]1C[C@]1(C2=NOC(=O)N2)N3C4=C(C=C(C=C4)[C@H]5CCOC(C5)(C)C)C=C3C(=O)N6CCC7=NN(C(=C7[C@@H]6C)N8C=CN(C8=O)C9=C(C1=C(C=C9)N(N=C1)C)F)C1=CC(=C(C(=C1)C)F)C.O.O.[Ca]

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

奥福格列酮是一种合成小分子化合物，作为胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）的非肽类激动剂而开发。它的发现源于药物化学研究，旨在寻找具有口服生物利用度的替代药物，以取代传统的肽类 GLP-1 受体激动剂；后者因在胃肠道内稳定性差及吸收不良，通常需要注射给药。该化合物是在针对代谢性疾病（特别是涉及血糖调节和能量平衡）的治疗药物研发项目中被发现的。

奥福格列酮的发现是药物化学领域开发 B 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）小分子调节剂这一更广泛努力的一部分；GLP-1R 正属于该受体家族。传统上，GLP-1 受体激动剂主要是内源性肠促胰岛素激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肽类类似物。尽管疗效显著，但这些肽类药物通常因酶促降解和膜渗透性差而导致口服生物利用度有限。奥福格列酮等非肽类激动剂的开发标志着结构和药理学上的重大转变，实现了口服给药的同时保持了受体活性。

奥福格列酮具有复杂的聚环杂芳族结构，包含多个稠环系统（如类吲哚和含吡唑的结构单元）以及其他杂环和取代芳环。该分子包含氟化芳香族取代基和多个含羰基官能团，这些结构特征影响了其电子分布和结合特性。其稠环系统形成的刚性三维构型是其分子识别特性的重要特征。

该化合物的开发采用了基于结构的设计和高通量筛选方法，旨在寻找能够与 GLP-1 受体结合位点相互作用的小分子。内源性 GLP-1 是一种通过与巨大的胞外结合结构域相互作用发挥作用的肽类物质，与之不同的是，小分子激动剂必须与受体的其他区域相互作用，或诱导构象变化以激活下游信号传导。Orforglipron 是首批在临床开发中被报道具有 GLP-1 受体激动剂活性的口服非肽类分子之一。

奥福格列酮的半钙盐水合物形式是指一种固态药物形式，其中钙离子和水分子被纳入了晶体结构之中。此类形式常用于药物开发，旨在优化结晶度、稳定性、溶解度和可制造性等性质。钙离子和水分子的存在虽不改变活性分子的化学本质，却会影响该化合物在固相中的排列方式。水合物的形成会影响熔融行为和吸湿性等参数，而这些参数对于药物制剂的开发及储存至关重要。

从理化性质角度来看，奥福格列酮既包含疏水性结构区域，也包含极性结构区域。多个芳香环和氟化取代基赋予了分子亲脂性，而氮、氧等杂原子则提供了极性及形成氢键的能力。羰基和杂环氮原子可作为氢键受体，这对受体结合环境内的分子间相互作用具有重要意义。此外，由于碳-氟键具有极强的电负性和键能，氟化基团还会影响分子的电子分布及代谢稳定性。

该化合物包含多个立体化学要素，其三维构型对于生物活性至关重要。其环状体系的空间排列有助于分子与 GLP-1 受体相互作用，并稳定与细胞内信号传导通路相关的受体活性构象。

在应用方面，奥福格列酮已在针对代谢性疾病（特别是 2 型糖尿病和肥胖症）的临床研究项目中进行评估。这些疾病通常伴随着葡萄糖调节功能受损及能量稳态失衡。已知激活 GLP-1 受体可通过中枢及外周机制，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放并调节食欲。奥福格列酮的设计旨在通过一种非肽类口服小分子形式，实现上述药理效应。

奥福格列酮的开发是推动小分子 GPCR 药理学发展的一个重要范例，特别是在实现针对传统上依赖肽类药物靶向的受体的口服活性方面。其化学设计体现了现代药物化学策略，即综合运用杂环骨架、氟化修饰及构象刚性化手段，以实现受体选择性并优化药代动力学特性。

总体而言，奥福格列酮是一种合成的非肽类 GLP-1 受体激动剂，它是通过对用于治疗代谢疾病的小分子骨架进行药物化学优化而发现的。其半水合钙盐形式是一种旨在改善制剂特性的药物固态修饰形式；而该活性分子本身则是一个结构复杂的杂芳族体系，旨在通过口服途径激活葡萄糖与能量调节通路中的受体

参考文献

2025. Process to make GLP1 RA and intermediates therefor. US-12365682-B2 Grant Date: 2025-07-22.
URL: https://patents.google.com/patent/US12365682B2