曲妥珠单抗德鲁昔康
[CAS# 1826843-81-5]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> DNA损伤 >> 拓扑异构酶抑制剂
• 英文名: Trastuzumab Deruxtecan
• 别名: DS-8201
• 产品名称: 曲妥珠单抗德鲁昔康
• 分子量: 145000
• CAS 登录号: 1826843-81-5

发现和应用

曲妥珠单抗德鲁替康 (Trastuzumab deruxtecan) 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，是通过整合单克隆抗体和细胞毒性化疗技术而开发的。它由三个主要部分组成：人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体（曲妥珠单抗）、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（德鲁替康）。这种结构可以将细胞毒性药物靶向递送至表达 HER2 的癌细胞，从而最大限度地降低全身毒性并增强抗肿瘤疗效。

曲妥珠单抗德鲁替康的发现建立在早期 HER2 靶向治疗研究的基础上。HER2（人类表皮生长因子受体 2）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在多种癌症中过表达，包括乳腺癌、胃癌和肺癌。最初的单克隆抗体曲妥珠单抗于20世纪90年代开发，旨在结合HER2并抑制促进肿瘤细胞增殖和存活的下游信号通路。曲妥珠单抗也能诱导抗体依赖性细胞毒性。虽然曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性癌症显示出临床获益，但许多患者出现了耐药或复发，这促使人们寻求更有效的治疗策略。

曲妥珠单抗deruxtecan旨在通过将曲妥珠单抗的特异性与强效化疗有效载荷相结合来克服耐药机制。细胞毒性成分deruxtecan是依沙替康（exatecan）的衍生物，依沙替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，可干扰DNA复制和转录，导致细胞死亡。该有效载荷通过可裂解的连接体与抗体连接，该连接体在血浆中稳定，但在癌细胞内化后会被溶酶体酶裂解。一旦偶联物被 HER2 表达细胞内化，连接物就会降解，释放出细胞内的活性细胞毒性药物。

该化合物具有较高的药物抗体比 (DAR)，每个抗体约有八个德鲁替康分子。较高的 DAR 可增加向肿瘤细胞输送细胞毒性有效载荷的能力，同时保持药代动力学稳定性。曲妥珠单抗德鲁替康还表现出旁观者效应，释放的有效载荷会扩散到邻近的肿瘤细胞，包括 HER2 表达较低的肿瘤细胞，从而增强其治疗效果。

曲妥珠单抗德鲁替康已在多个国家获批用于临床治疗 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌或胃食管连接部腺癌以及 HER2 突变型非小细胞肺癌。临床试验已证明该药物对既往接受过多种 HER2 靶向治疗（包括曲妥珠单抗和曲妥珠单抗美坦辛）的患者有效。多项研究显示，该药物可显著缩小肿瘤并延长无进展生存期。

除了已获批的适应症外，曲妥珠单抗德鲁替康目前正在进行临床试验，用于治疗其他 HER2 表达或 HER2 突变的肿瘤，包括结直肠癌、胆道癌和子宫内膜癌。该药物在不同 HER2 表达水平的肿瘤中的活性，引发了人们对其在传统 HER2 阳性分类之外的潜在应用的兴趣。

尽管曲妥珠单抗德鲁替康具有临床益处，但也存在一些特定的不良反应。最显著的是间质性肺疾病 (ILD)，在少数接受治疗的患者中观察到，如果不及时发现和治疗，可能会造成严重后果，甚至致命。其他常见不良反应包括恶心、疲劳、脱发和骨髓抑制。因此，接受该疗法的患者需要密切监测，并且已制定了治疗指南来管理间质性肺病 (ILD) 和其他毒性。

曲妥珠单抗德鲁替康 (Trastuzumab deruxtecan) 的开发代表了靶向癌症治疗领域的重大进展，证明了抗体-药物偶联物在改善难治性或晚期癌症患者预后方面的潜力。它的成功进一步验证了靶向生物制剂与强效细胞毒药物相结合的理念，并影响了目前正在开发的其他 ADC 的设计。