二恶酮利福霉素
[CAS# 14487-05-9]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗生素类药物 >> 利福霉素类药
• 英文名: Rifamycin O
• 别名: [(2R,7'S,9'E,11'S,12'R,13'S,14'R,15'R,16'R,17'S,18'S,19'E,21'Z)-2',15',17'-trihydroxy-11'-methoxy-3',7',12',14',16',18',22'-heptamethyl-4,6',23',29'-tetraoxospiro[1,3-dioxolane-2,27'-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaene]-13'-yl] acetate
• 产品名称: 二恶酮利福霉素; 利福霉素-O
• 分子式: C₃₉H₄₇NO₁₄
• 分子量: 753.79
• CAS 登录号: 14487-05-9
• EC 号码: 238-493-1
• 分子行输入简码SMILES: C[C@H]1/C=C/C=C(\C(=O)NC2=C[C@@]3(C4=C(C2=O)C(=C(C5=C4C(=O)[C@](O5)(O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H]([C@@H]([C@H]1O)C)O)C)OC(=O)C)C)OC)C)C)O)OCC(=O)O3)/C

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 1001.1±65.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 559.3±34.3 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.613 (计算值)^*

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07;GHS08;GHS09 Warning
• 危害标签: H319-H371-H400-H410
• 防护标签: P260-P264-P264+P265-P270-P273-P280-P305+P351+P338-P308+P316-P337+P317-P391-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	1	H410
对水生环境急性有害	Aquatic Acute	1	H400
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	2	H371
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319

发现和应用

利福霉素O，分子式为C₃₉H₄₉NO₁₄，CAS编号为14487-05-9，是一种天然存在的安莎霉素类抗生素，由地中海无枝酸杆菌（Amycolatopsis mediterranei，以前称为地中海链霉菌）产生。它是利福霉素B的氧化衍生物，是利福霉素类抗生素生物合成和化学修饰的关键中间体。它的发现和应用已在文献中得到充分证实，这源于利福霉素类抗生素用于治疗细菌感染（尤其是结核病）的开发。

利福霉素O的发现与1957年米兰Gruppo Lepetit SpA公司的研究人员（包括Piero Sensi、Maria Teresa Timbal和Pinhas Margalith）分离利福霉素有关。在对来自法国圣拉斐尔土壤分离株Amycolatopsis mediterranei进行发酵研究中，鉴定出一类相关化合物——利福霉素A、B、C、D和E。其中，最稳定的利福霉素B最初被分离出来，但活性较差。进一步研究表明，利福霉素B在水溶液中会发生自发氧化和水解，形成不稳定的中间体利福霉素O。利福霉素O在20世纪60年代初被鉴定为通过氧化还原转化生成活性更高的衍生物（例如利福霉素S和利福霉素SV）的前体。它的鉴定对于理解生物合成途径和实现半合成修饰至关重要，最终可以生产出利福平等具有临床应用价值的抗生素。利福霉素O作用的开发基于微生物发酵、核磁共振波谱和稳定同位素标记技术的进步，这些技术阐明了利福霉素生物合成中的碳骨架和氧化步骤。

利福霉素O的合成是通过地中海拟无枝酸杆菌(Amycolatopsis mediterranei)在富含葡萄糖、铵盐和微量金属的营养培养基中发酵生成的。该真菌在有氧条件下培养，并使用乙酸乙酯等有机溶剂从发酵液中提取利福霉素B。当利福霉素B在水性条件下暴露于氧气时，会自发生成利福霉素O，其萘醌核心发生氧化，引入酮基，形成1,4-醌结构。从化学角度来看，利福霉素O可以通过水解转化为利福霉素S，再进一步还原为利福霉素SV，这一工艺在20世纪60年代进行了优化，用于生产活性抗生素。虽然利福霉素的全化学合成是可行的，涉及聚酮合酶组装3-氨基-5-羟基苯甲酸 (AHBA) 和乙酸酯单元，但由于其可扩展性和成本效益，发酵仍然是主要方法。这些工艺依赖于微生物生物技术和氧化化学中已建立的方案。

利福霉素 O 的主要应用是作为利福霉素类抗生素生产的生物合成和合成中间体。由于其不稳定且缺乏直接抗菌活性，它并未在临床上使用，但在活性化合物的合成途径中至关重要。利福霉素 O 被还原为利福霉素 S，后者进一步被修饰为利福霉素 SV，这是 20 世纪 60 年代第一种用于静脉注射治疗结核病的利福霉素。利福霉素 S 的进一步衍生化产生了利福平，该药物于 1967 年问世，具有口服生物利用度，是结核病治疗的基石。利福平、利福布汀、利福喷丁和利福昔明均间接衍生自利福霉素O，用于治疗分枝杆菌感染（结核病、麻风病、鸟分枝杆菌复合体）、旅行者腹泻（利福昔明）和葡萄球菌感染。利福霉素O在生物合成中的作用包括定制氧化利福霉素B的酶。20世纪90年代对rif基因簇进行了测序，揭示了聚酮化合物合酶以及由Rif-Orf17等酶介导的氧化步骤。

在学术研究中，利福霉素O因其在利福霉素生物合成途径中的作用而被研究，尤其是在细胞色素P450酶催化的氧化转化过程中。其不稳定性促使人们研究稳定类似物和理解醌化学。该化合物的重要性在于它作为关键中间体的地位，能够产生针对细菌 RNA 聚合酶的利福霉素，通过空间阻塞 RNA 延伸来抑制转录。

参考文献

1960. Rifomycin. V. Rifomycin O, a new antibiotic of the rifomycin family. Il Farmaco; Edizione Scientifica, 15(4).
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13854754

1998. Comprehensive Study on Structure-Activity Relationships of Rifamycins: Discussion of Molecular and Crystal Structure and Spectroscopic and Thermochemical Properties of Rifamycin O. Journal of Medicinal Chemistry, 41(12).
DOI: 10.1021/jm970791o

2020. Rifamycin O, An Alternative Anti-Mycobacterium abscessus Agent. Molecules, 25(7).
DOI: 10.3390/molecules25071597